Divergent mutational processes distinguish hypoxic and normoxic tumours
Bhandari V., Li CH., Bristow RG., Boutros PC., Aaltonen LA., Abascal F., Abeshouse A., Aburatani H., Adams DJ., Agrawal N., Ahn KS., Ahn S-M., Aikata H., Akbani R., Akdemir KC., Al-Ahmadie H., Al-Sedairy ST., Al-Shahrour F., Alawi M., Albert M., Aldape K., Alexandrov LB., Ally A., Alsop K., Alvarez EG., Amary F., Amin SB., Aminou B., Ammerpohl O., Anderson MJ., Ang Y., Antonello D., Anur P., Aparicio S., Appelbaum EL., Arai Y., Aretz A., Arihiro K., Ariizumi S-I., Armenia J., Arnould L., Asa S., Assenov Y., Atwal G., Aukema S., Auman JT., Aure MRR., Awadalla P., Aymerich M., Bader GD., Baez-Ortega A., Bailey MH., Bailey PJ., Balasundaram M., Balu S., Bandopadhayay P., Banks RE., Barbi S., Barbour AP., Barenboim J., Barnholtz-Sloan J., Barr H., Barrera E., Bartlett J., Bartolome J., Bassi C., Bathe OF., Baumhoer D., Bavi P., Baylin SB., Bazant W., Beardsmore D., Beck TA., Behjati S., Behren A., Niu B., Bell C., Beltran S., Benz C., Berchuck A., Bergmann AK., Bergstrom EN., Berman BP., Berney DM., Bernhart SH., Beroukhim R., Berrios M., Bersani S., Bertl J., Betancourt M., Bhandari V., Bhosle SG., Biankin AV., Bieg M., Bigner D., Binder H., Birney E., Birrer M., Biswas NK., Bjerkehagen B., Bodenheimer T., Boice L., Bonizzato G., De Bono JS., Boot A., Bootwalla MS., Borg A., Borkhardt A., Boroevich KA., Borozan I., Borst C., Bosenberg M., Bosio M., Boultwood J., Bourque G., Boutros PC., Bova GS., Bowen DT., Bowlby R., Bowtell DDL., Boyault S., Boyce R., Boyd J., Brazma A., Brennan P., Brewer DS., Brinkman AB., Bristow RG., Broaddus RR., Brock JE., Brock M., Broeks A., Brooks AN., Brooks D., Brors B., Brunak S., Bruxner TJC., Bruzos AL., Buchanan A., Buchhalter I., Buchholz C., Bullman S., Burke H., Burkhardt B., Burns KH., Busanovich J., Bustamante CD., Butler AP., Butte AJ., Byrne NJ., Børresen-Dale A-L., Caesar-Johnson SJ., Cafferkey A., Cahill D., Calabrese C., Caldas C., Calvo F., Camacho N., Campbell PJ., Campo E., Cantù C., Cao S., Carey TE., Carlevaro-Fita J., Carlsen R., Cataldo I., Cazzola M., Cebon J., Cerfolio R., Chadwick DE., Chakravarty D., Chalmers D., Chan CWY., Chan K., Chan-Seng-Yue M., Chandan VS., Chang DK., Chanock SJ., Chantrill LA., Chateigner A., Chatterjee N., Chayama K., Chen H-W., Chen J., Chen K., Chen Y., Chen Z., Cherniack AD., Chien J., Chiew Y-E., Chin S-F., Cho J., Cho S., Choi JK., Choi W., Chomienne C., Chong Z., Choo SP., Chou A., Christ AN., Christie EL., Chuah E., Cibulskis C., Cibulskis K., Cingarlini S., Clapham P., Claviez A., Cleary S., Cloonan N., Cmero M., Collins CC., Connor AA., Cooke SL., Cooper CS., Cope L., Corbo V., Cordes MG., Cordner SM., Cortés-Ciriano I., Covington K., Cowin PA., Craft B., Craft D., Creighton CJ., Cun Y., Curley E., Cutcutache I., Czajka K., Czerniak B., Dagg RA., Danilova L., Davi MV., Davidson NR., Davies H., Davis IJ., Davis-Dusenbery BN., Dawson KJ., De La Vega FM., De Paoli-Iseppi R., Defreitas T., Tos APD., Delaneau O., Demchok JA., Demeulemeester J., Demidov GM., Demircioğlu D., Dennis NM., Denroche RE., Dentro SC., Desai N., Deshpande V., Deshwar AG., Desmedt C., Deu-Pons J., Dhalla N., Dhani NC., Dhingra P., Dhir R., DiBiase A., Diamanti K., Ding L., Ding S., Dinh HQ., Dirix L., Doddapaneni H., Donmez N., Dow MT., Drapkin R., Drechsel O., Drews RM., Serge S., Dudderidge T., Dueso-Barroso A., Dunford AJ., Dunn M., Dursi LJ., Duthie FR., Dutton-Regester K., Eagles J., Easton DF., Edmonds S., Edwards PA., Edwards SE., Eeles RA., Ehinger A., Eils J., Eils R., El-Naggar A., Eldridge M., Ellrott K., Erkek S., Escaramis G., Espiritu SMG., Estivill X., Etemadmoghadam D., Eyfjord JE., Faltas BM., Fan D., Fan Y., Faquin WC., Farcas C., Fassan M., Fatima A., Favero F., Fayzullaev N., Felau I., Fereday S., Ferguson ML., Ferretti V., Feuerbach L., Field MA., Fink JL., Finocchiaro G., Fisher C., Fittall MW., Fitzgerald A., Fitzgerald RC., Flanagan AM., Fleshner NE., Flicek P., Foekens JA., Fong KM., Fonseca NA., Foster CS., Fox NS., Fraser M., Frazer S., Frenkel-Morgenstern M., Friedman W., Frigola J., Fronick CC., Fujimoto A., Fujita M., Fukayama M., Fulton LA., Fulton RS., Furuta M., Futreal PA., Füllgrabe A., Gabriel SB., Gallinger S., Gambacorti-Passerini C., Gao J., Gao S., Garraway L., Garred Ø., Garrison E., Garsed DW., Gehlenborg N., Gelpi JLL., George J., Gerhard DS., Gerhauser C., Gershenwald JE., Gerstein M., Gerstung M., Getz G., Ghori M., Ghossein R., Giama NH., Gibbs RA., Gibson B., Gill AJ., Gill P., Giri DD., Glodzik D., Gnanapragasam VJ., Goebler ME., Goldman MJ., Gomez C., Gonzalez S., Gonzalez-Perez A., Gordenin DA., Gossage J., Gotoh K., Govindan R., Grabau D., Graham JS., Grant RC., Green AR., Green E., Greger L., Grehan N., Grimaldi S., Grimmond SM., Grossman RL., Grundhoff A., Gundem G., Guo Q., Gupta M., Gupta S., Gut IG., Gut M., Göke J., Ha G., Haake A., Haan D., Haas S., Haase K., Haber JE., Habermann N., Hach F., Haider S., Hama N., Hamdy FC., Hamilton A., Hamilton MP., Han L., Hanna GB., Hansmann M., Haradhvala NJ., Harismendy O., Harliwong I., Harmanci AO., Harrington E., Hasegawa T., Haussler D., Hawkins S., Hayami S., Hayashi S., Hayes DN., Hayes SJ., Hayward NK., Hazell S., He Y., Heath AP., Heath SC., Hedley D., Hegde AM., Heiman DI., Heinold MC., Heins Z., Heisler LE., Hellstrom-Lindberg E., Helmy M., Heo SG., Hepperla AJ., Heredia-Genestar JM., Herrmann C., Hersey P., Hess JM., Hilmarsdottir H., Hinton J., Hirano S., Hiraoka N., Hoadley KA., Hobolth A., Hodzic E., Hoell JI., Hoffmann S., Hofmann O., Holbrook A., Holik AZ., Hollingsworth MA., Holmes O., Holt RA., Hong C., Hong EP., Hong JH., Hooijer GK., Hornshøj H., Hosoda F., Hou Y., Hovestadt V., Howat W., Hoyle AP., Hruban RH., Hu J., Hu T., Hua X., Huang K-L., Huang M., Huang MN., Huang V., Huang Y., Huber W., Hudson TJ., Hummel M., Hung JA., Huntsman D., Hupp TR., Huse J., Huska MR., Hutter B., Hutter CM., Hübschmann D., Iacobuzio-Donahue CA., Imbusch CD., Imielinski M., Imoto S., Isaacs WB., Isaev K., Ishikawa S., Iskar M., Islam SMA., Ittmann M., Ivkovic S., Izarzugaza JMG., Jacquemier J., Jakrot V., Jamieson NB., Jang GH., Jang SJ., Jayaseelan JC., Jayasinghe R., Jefferys SR., Jegalian K., Jennings JL., Jeon S-H., Jerman L., Ji Y., Jiao W., Johansson PA., Johns AL., Johns J., Johnson R., Johnson TA., Jolly C., Joly Y., Jonasson JG., Jones CD., Jones DR., Jones DTW., Jones N., Jones SJM., Jonkers J., Ju YS., Juhl H., Jung J., Juul M., Juul RI., Juul S., Jäger N., Kabbe R., Kahles A., Kahraman A., Kaiser VB., Kakavand H., Kalimuthu S., von Kalle C., Kang KJ., Karaszi K., Karlan B., Karlić R., Karsch D., Kasaian K., Kassahn KS., Katai H., Kato M., Katoh H., Kawakami Y., Kay JD., Kazakoff SH., Kazanov MD., Keays M., Kebebew E., Kefford RF., Kellis M., Kench JG., Kennedy CJ., Kerssemakers JNA., Khoo D., Khoo V., Khuntikeo N., Khurana E., Kilpinen H., Kim HK., Kim H-L., Kim H-Y., Kim H., Kim J., Kim J., Kim JK., Kim Y., King TA., Klapper W., Kleinheinz K., Klimczak LJ., Knappskog S., Kneba M., Knoppers BM., Koh Y., Jan Komorowski None., Komura D., Komura M., Kong G., Kool M., Korbel JO., Korchina V., Korshunov A., Koscher M., Koster R., Kote-Jarai Z., Koures A., Kovacevic M., Kremeyer B., Kretzmer H., Kreuz M., Krishnamurthy S., Kube D., Kumar K., Kumar P., Kumar S., Kumar Y., Kundra R., Kübler K., Küppers R., Lagergren J., Lai PH., Laird PW., Lakhani SR., Lalansingh CM., Lalonde E., Lamaze FC., Lambert A., Lander E., Landgraf P., Landoni L., Langerød A., Lanzós A., Larsimont D., Larsson E., Lathrop M., Lau LMS., Lawerenz C., Lawlor RT., Lawrence MS., Lazar AJ., Lazic AM., Le X., Lee D., Lee D., Lee EA., Lee HJ., Lee JJ-K., Lee J-Y., Lee J., Lee MTM., Lee-Six H., Lehmann K-V., Lehrach H., Lenze D., Leonard CR., Leongamornlert DA., Leshchiner I., Letourneau L., Letunic I., Levine DA., Lewis L., Ley T., Li C., Li CH., Li HI., Li J., Li L., Li S., Li S., Li X., Li X., Li X., Li Y., Liang H., Liang S-B., Lichter P., Lin P., Lin Z., Linehan WM., Lingjærde OC., Liu D., Liu EM., Liu F-FF., Liu F., Liu J., Liu X., Livingstone J., Livitz D., Livni N., Lochovsky L., Loeffler M., Long GV., Lopez-Guillermo A., Lou S., Louis DN., Lovat LB., Lu Y., Lu Y-J., Lu Y., Luchini C., Lungu I., Luo X., Luxton HJ., Lynch AG., Lype L., López C., López-Otín C., Ma EZ., Ma Y., MacGrogan G., MacRae S., Macintyre G., Madsen T., Maejima K., Mafficini A., Maglinte DT., Maitra A., Majumder PP., Malcovati L., Malikic S., Malleo G., Mann GJ., Mantovani-Löffler L., Marchal K., Marchegiani G., Mardis ER., Margolin AA., Marin MG., Markowetz F., Markowski J., Marks J., Marques-Bonet T., Marra MA., Marsden L., Martens JWM., Martin S., Martin-Subero JI., Martincorena I., Martinez-Fundichely A., Maruvka YE., Mashl RJ., Massie CE., Matthew TJ., Matthews L., Mayer E., Mayes S., Mayo M., Mbabaali F., McCune K., McDermott U., McGillivray PD., McLellan MD., McPherson JD., McPherson JR., McPherson TA., Meier SR., Meng A., Meng S., Menzies A., Merrett ND., Merson S., Meyerson M., Meyerson W., Mieczkowski PA., Mihaiescu GL., Mijalkovic S., Mikkelsen T., Milella M., Mileshkin L., Miller CA., Miller DK., Miller JK., Mills GB., Milovanovic A., Minner S., Miotto M., Arnau GM., Mirabello L., Mitchell C., Mitchell TJ., Miyano S., Miyoshi N., Mizuno S., Molnár-Gábor F., Moore MJ., Moore RA., Morganella S., Morris QD., Morrison C., Mose LE., Moser CD., Muiños F., Mularoni L., Mungall AJ., Mungall K., Musgrove EA., Mustonen V., Mutch D., Muyas F., Muzny DM., Muñoz A., Myers J., Myklebost O., Möller P., Nagae G., Nagrial AM., Nahal-Bose HK., Nakagama H., Nakagawa H., Nakamura H., Nakamura T., Nakano K., Nandi T., Nangalia J., Nastic M., Navarro A., Navarro FCP., Neal DE., Nettekoven G., Newell F., Newhouse SJ., Newton Y., Ng AWT., Ng A., Nicholson J., Nicol D., Nie Y., Nielsen GP., Nielsen MM., Nik-Zainal S., Noble MS., Nones K., Northcott PA., Notta F., O’Connor BD., O’Donnell P., O’Donovan M., O’Meara S., O’Neill BP., O’Neill JR., Ocana D., Ochoa A., Oesper L., Ogden C., Ohdan H., Ohi K., Ohno-Machado L., Oien KA., Ojesina AI., Ojima H., Okusaka T., Omberg L., Ong CK., Ossowski S., Ott G., Ouellette BFF., P’ng C., Paczkowska M., Paiella S., Pairojkul C., Pajic M., Pan-Hammarström Q., Papaemmanuil E., Papatheodorou I., Paramasivam N., Park JW., Park J-W., Park K., Park K., Park PJ., Parker JS., Parsons SL., Pass H., Pasternack D., Pastore A., Patch A-M., Pauporté I., Pea A., Pearson JV., Pedamallu CS., Pedersen JS., Pederzoli P., Peifer M., Pennell NA., Perou CM., Perry MD., Petersen GM., Peto M., Petrelli N., Petryszak R., Pfister SM., Phillips M., Pich O., Pickett HA., Pihl TD., Pillay N., Pinder S., Pinese M., Pinho AV., Pitkänen E., Pivot X., Piñeiro-Yáñez E., Planko L., Plass C., Polak P., Pons T., Popescu I., Potapova O., Prasad A., Preston SR., Prinz M., Pritchard AL., Prokopec SD., Provenzano E., Puente XS., Puig S., Puiggròs M., Pulido-Tamayo S., Pupo GM., Purdie CA., Quinn MC., Rabionet R., Rader JS., Radlwimmer B., Radovic P., Raeder B., Raine KM., Ramakrishna M., Ramakrishnan K., Ramalingam S., Raphael BJ., Rathmell WK., Rausch T., Reifenberger G., Reimand J., Reis-Filho J., Reuter V., Reyes-Salazar I., Reyna MA., Reynolds SM., Rheinbay E., Riazalhosseini Y., Richardson AL., Richter J., Ringel M., Ringnér M., Rino Y., Rippe K., Roach J., Roberts LR., Roberts ND., Roberts SA., Robertson AG., Robertson AJ., Rodriguez JB., Rodriguez-Martin B., Rodríguez-González FG., Roehrl MHA., Rohde M., Rokutan H., Romieu G., Rooman I., Roques T., Rosebrock D., Rosenberg M., Rosenstiel PC., Rosenwald A., Rowe EW., Royo R., Rozen SG., Rubanova Y., Rubin MA., Rubio-Perez C., Rudneva VA., Rusev BC., Ruzzenente A., Rätsch G., Sabarinathan R., Sabelnykova VY., Sadeghi S., Sahinalp SC., Saini N., Saito-Adachi M., Saksena G., Salcedo A., Salgado R., Salichos L., Sallari R., Saller C., Salvia R., Sam M., Samra JS., Sanchez-Vega F., Sander C., Sanders G., Sarin R., Sarrafi I., Sasaki-Oku A., Sauer T., Sauter G., Saw RPM., Scardoni M., Scarlett CJ., Scarpa A., Scelo G., Schadendorf D., Schein JE., Schilhabel MB., Schlesner M., Schlomm T., Schmidt HK., Schramm S-J., Schreiber S., Schultz N., Schumacher SE., Schwarz RF., Scolyer RA., Scott D., Scully R., Seethala R., Segre AV., Selander I., Semple CA., Senbabaoglu Y., Sengupta S., Sereni E., Serra S., Sgroi DC., Shackleton M., Shah NC., Shahabi S., Shang CA., Shang P., Shapira O., Shelton T., Shen C., Shen H., Shepherd R., Shi R., Shi Y., Shiah Y-J., Shibata T., Shih J., Shimizu E., Shimizu K., Shin SJ., Shiraishi Y., Shmaya T., Shmulevich I., Shorser SI., Short C., Shrestha R., Shringarpure SS., Shriver C., Shuai S., Sidiropoulos N., Siebert R., Sieuwerts AM., Sieverling L., Signoretti S., Sikora KO., Simbolo M., Simon R., Simons JV., Simpson JT., Simpson PT., Singer S., Sinnott-Armstrong N., Sipahimalani P., Skelly TJ., Smid M., Smith J., Smith-McCune K., Socci ND., Sofia HJ., Soloway MG., Song L., Sood AK., Sothi S., Sotiriou C., Soulette CM., Span PN., Spellman PT., Sperandio N., Spillane AJ., Spiro O., Spring J., Staaf J., Stadler PF., Staib P., Stark SG., Stebbings L., Stefánsson ÓA., Stegle O., Stein LD., Stenhouse A., Stewart C., Stilgenbauer S., Stobbe MD., Stratton MR., Stretch JR., Struck AJ., Stuart JM., Stunnenberg HG., Su H., Su X., Sun RX., Sungalee S., Susak H., Suzuki A., Sweep F., Szczepanowski M., Sültmann H., Yugawa T., Tam A., Tamborero D., Tan BKT., Tan D., Tan P., Tanaka H., Taniguchi H., Tanskanen TJ., Tarabichi M., Tarnuzzer R., Tarpey P., Taschuk ML., Tatsuno K., Tavaré S., Taylor DF., Taylor-Weiner A., Teague JW., Teh BT., Tembe V., Temes J., Thai K., Thayer SP., Thiessen N., Thomas G., Thomas S., Thompson A., Thompson AM., Thompson JFF., Thompson RH., Thorne H., Thorne LB., Thorogood A., Tiao G., Tijanic N., Timms LE., Tirabosco R., Tojo M., Tommasi S., Toon CW., Toprak UH., Torrents D., Tortora G., Tost J., Totoki Y., Townend D., Traficante N., Treilleux I., Trotta J-R., Trümper LHP., Tsao M., Tsunoda T., Tubio JMC., Tucker O., Turkington R., Turner DJ., Tutt A., Ueno M., Ueno NT., Umbricht C., Umer HM., Underwood TJ., Urban L., Urushidate T., Ushiku T., Uusküla-Reimand L., Valencia A., Van Den Berg DJ., Van Laere S., Van Loo P., Van Meir EG., Van den Eynden GG., Van der Kwast T., Vasudev N., Vazquez M., Vedururu R., Veluvolu U., Vembu S., Verbeke LPC., Vermeulen P., Verrill C., Viari A., Vicente D., Vicentini C., VijayRaghavan K., Viksna J., Vilain RE., Villasante I., Vincent-Salomon A., Visakorpi T., Voet D., Vyas P., Vázquez-García I., Waddell NM., Waddell N., Wadelius C., Wadi L., Wagener R., Wala JA., Wang J., Wang J., Wang L., Wang Q., Wang W., Wang Y., Wang Z., Waring PM., Warnatz H-J., Warrell J., Warren AY., Waszak SM., Wedge DC., Weichenhan D., Weinberger P., Weinstein JN., Weischenfeldt J., Weisenberger DJ., Welch I., Wendl MC., Werner J., Whalley JP., Wheeler DA., Whitaker HC., Wigle D., Wilkerson MD., Williams A., Wilmott JS., Wilson GW., Wilson JM., Wilson RK., Winterhoff B., Wintersinger JA., Wiznerowicz M., Wolf S., Wong BH., Wong T., Wong W., Woo Y., Wood S., Wouters BG., Wright AJ., Wright DW., Wright MH., Wu C-L., Wu D-Y., Wu G., Wu J., Wu K., Wu Y., Wu Z., Xi L., Xia T., Xiang Q., Xiao X., Xing R., Xiong H., Xu Q., Xu Y., Xue H., Yachida S., Yakneen S., Yamaguchi R., Yamaguchi TN., Yamamoto M., Yamamoto S., Yamaue H., Yang F., Yang H., Yang JY., Yang L., Yang L., Yang S., Yang T-P., Yang Y., Yao X., Yaspo M-L., Yates L., Yau C., Ye C., Ye K., Yellapantula VD., Yoon CJ., Yoon S-S., Yousif F., Yu J., Yu K., Yu W., Yu Y., Yuan K., Yuan Y., Yuen D., Yung CK., Zaikova O., Zamora J., Zapatka M., Zenklusen JC., Zenz T., Zeps N., Zhang C-Z., Zhang F., Zhang H., Zhang H., Zhang H., Zhang J., Zhang J., Zhang J., Zhang X., Zhang X., Zhang Y., Zhang Z., Zhao Z., Zheng L., Zheng X., Zhou W., Zhou Y., Zhu B., Zhu H., Zhu J., Zhu S., Zou L., Zou X., deFazio A., van As N., van Deurzen CHM., van de Vijver MJ., van’t Veer L., von Mering C.
AbstractMany primary tumours have low levels of molecular oxygen (hypoxia), and hypoxic tumours respond poorly to therapy. Pan-cancer molecular hallmarks of tumour hypoxia remain poorly understood, with limited comprehension of its associations with specific mutational processes, non-coding driver genes and evolutionary features. Here, as part of the ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium, which aggregated whole genome sequencing data from 2658 cancers across 38 tumour types, we quantify hypoxia in 1188 tumours spanning 27 cancer types. Elevated hypoxia associates with increased mutational load across cancer types, irrespective of underlying mutational class. The proportion of mutations attributed to several mutational signatures of unknown aetiology directly associates with the level of hypoxia, suggesting underlying mutational processes for these signatures. At the gene level, driver mutations inTP53,MYCandPTENare enriched in hypoxic tumours, and mutations inPTENinteract with hypoxia to direct tumour evolutionary trajectories. Overall, hypoxia plays a critical role in shaping the genomic and evolutionary landscapes of cancer.